复方口服避孕药近代漫漫60年“坎坷成长史”
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上篇回顾：《从古法避孕到世界首个复方口服避孕药，一“药”功成实属不易》
上次我们讲了从古法避孕到世界上首个复方口服避孕药(COC) Enovid-10问世艰辛而曲折的历程。Enovid-10问世的划时代意义虽然令人振奋，但这只是另一段漫漫科研长路的起点。此后的60年间，COC克服了发展过程中的一个又一个困境，经历了剂量及成分的不断调整和给药方式的变化。
今天我们就接着讲Enovid-10问世后至今60年间COC的“坎坷成长史”。
1、首次因不良反应而降低剂量
在最初的临床研究中，Enovid-10的避孕功效非常出色，只要完全遵循给药方案服药，避孕效果几乎达到100％，但是在后续北美波多黎各进行的研究中，有17％的女性出现恶心、头晕、头痛、胃痛和呕吐[1]。
因此，研究团队将异炔诺酮的剂量由9.85mg降低至5 mg，美雌醇的剂量由0.15mg降低至0.075 mg，这种剂量减半的新组合药物避孕效果与Enovid-10相当，恶心、食欲不振、头晕、乏力等不良反应有所改善，且继续服药后以上多数症状即可自行改善或在停药后即可改善[2]。
随后，美国食品药品监督管理局（FDA）于 1961年批准了Enovid异炔诺酮5 mg、美雌醇0.075 mg的组合[1][3]。
2、因血栓形成而降低雌激素剂量
1961年，《柳叶刀》杂志报道了服用Enovid的一名妇女因血栓形成而死亡。在后续不到一年的时间里，FDA收到了6例死亡和20例非致命性血栓栓塞病例的报告[1]。
英国医学研究委员会的流行病学研究也表明，服用Enovid的人比不服用药的人更容易发生血栓栓塞症[3]。但直到1967年，人们才意识到问题的严重性，并开始表现出对COC恐慌[5]。
那么接下来COC该怎样扭转局面，重塑人们对它的信心呢?
研究发现，雌激素可以促进几种凝血因子和肝脏蛋白的合成，具促静脉血栓（VTE）作用，并呈剂量依赖性[3][4]。
如果降低COC中的雌激素含量，能明显降低VTE的发生风险[2]。因此，只要确定一个最佳的雌激素剂量，就可以降低血栓的发生风险。
经过科学家们不断的研究探索，COC中的雌激素成分“炔雌醇”的安全剂量最终尘埃落定。国际卫生组织（WHO）、FDA 和国际计划生育联合会（IPPF）均建议COC中的炔雌醇含量应≤0.035mg[2]。
我们今天市面上的COC中炔雌醇含量多数都控制在了0.03~0.035mg，甚至0.02mg，在此剂量范围内，健康妇女发生VTE的绝对风险极低[2]。
降低炔雌醇的剂量后，除了血栓的发生风险降低了，乳房压痛，恶心和腹胀的不良反应也同时大大降低[3]。
3、发现更具有天然孕酮特性的孕激素
雌激素的血栓危机顺利化解了，孕激素的麻烦又来了。
1981年，Hirvonen等科学家进行的药效学研究发现，第一代合成的孕激素炔诺酮和异炔诺酮有明显的雄激素特性，会引起水钠潴留、体重增加、多毛的不良反应[6]。
相信这些不良反应对每一个爱美的女士绝对是沉重的打击。
不过，问题的出现往往也意外着新的突破，这些发现促使科学家开始寻找具有更高孕激素活性但没有雄激素作用的新化合物，同时也开启了减少孕激素剂量的研究。
在此后二十多年间，科学家们逐渐开发了第2代、第3代和目前应用较多的新型孕激素。
第2代孕激素的代表药物是左炔诺孕酮，其避孕效能比第1代更高，它的开发使COC中孕激素的剂量减少成为可能[1][3][4]。
随后，在寻找具有最小雄激素作用的孕激素时，从左炔诺孕酮中衍生了两种新的孕激素：去氧孕烯和孕二烯酮，也就是常说的第3代孕激素。与第2代相比，第3代孕激素抑制排卵的作用更强，且几乎无雄激素作用[1][3][4]。
然而，对于孕激素的探索却并没有停止，经过进一步研究发现了一类“完美”的新型孕激素，代表药物为地诺孕素和屈螺酮。
新型孕激素药物不但具有类似于天然孕酮的生理活性，还有抗雄激素的作用。尤其是屈螺酮，它是第一个经过了临床验证，在避孕剂量下同时具有抗雄激素和抗盐皮质激素活性的新型孕激素药物。
屈螺酮是在螺内酯的基础上改造而来的，属于螺内酯的衍生物。与其他的孕激素药物相比，屈螺酮具有温和的抗醛固酮作用，对于改善COC中水钠潴留、体重增加的不良反应尤为显著[6]。
4、不断改进 COC 给药方案
最初COC上市时通过服药21天、停药7天，即21+7方案来模仿女性自然的28天月经周期，以引起规律的撤退性出血，使妇女确信自己没有怀孕[1][2]。
坚持和正确服药是保证药效的关键环节，避孕失败大多与漏服药物有关。
为提高服药的依从性，COC的包装盒服用方法不断得到改进，许多产品在装有21片有效药物的包装中增加7片安慰剂（无药效的空白片），使女性在原停药的7天无激素间期（HFI）仍坚持每天服药，以形成良好的服药习惯。
在包装背面，注有星期天数和服药顺序方向，女性在从月经第1天按当日的星期天数开始服药，服药过程中如发现与应服药物所注明的星期天数不符时，可有效提示是否漏服药物。
近年来，研发出HFI更短的COC，如24+4方案（24天活性激素与4天HFI），能更好地抑制排卵并减少激素水平的波动[2]。一项研究显示0.02 mg炔雌醇（EE）和0.03 mg EE含量的COC在7天无激素间隔期间内源性雌激素（E2）的反弹，这些反弹通过将无激素间隔从7天缩短到4天而显著降低，从而更好地抑制卵巢活性和卵巢激素的合成[7]。
Sullivan团队的研究也显示，24+4模式可以在更大程度上抑制卵泡的发育和卵巢的功能[8]。
5、屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)——首个采用24+4给药模式的新一代COC
屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)是首个采用24+4给药模式的新一代COC，每片含炔雌醇0.02mg、屈螺酮3.0mg。采用Hoogland评分标准进行的卵巢功能评价试验显示，应用屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)能更明显地抑制卵巢功能，发挥更好的避孕效果[9]。
临床观察显示，与其他COC相比，服用屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)后，焦躁、情绪激动、烦躁等消极情绪以及乳房胀痛、头痛等水钠潴留症状显著低于对照组，可提供更多的健康益处[10]。
故事讲到这里，大概您也是暗自捏了一把汗，COC的近60年发展虽比不上首个COC问世的曲折艰辛却也坎坷不易。
好在终究不负所望，屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)等新一代的COC已经将不良反应降到了最低。并且经过多年发展，在避孕的同时，COC给使用者带来了一系列的临床获益，如用于改善痤疮、多毛症、痛经、子宫内膜异位症等症状[2]。
作者：王 欣 | 贵阳市妇幼保健院 主管药师
作者：张爱萍 | 达州市妇幼保健院 副主任药师
审核：熊朝刚 | 西安市胸科医院 主管药师
参考文献：
[1] Christin-Maitre, Sophie. History of oral contraceptive drugs and their use worldwide[J]. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism, 2013, 27(1):3-12.
[2] 复方口服避孕药临床应用中国专家共识专家组.复方口服避孕药临床应用中国专家共识[J].中华妇产科杂志,2015,(2):81-91.
[3] Marc Dhont.History of oral contraception[J].The European Journal of Contraception & Reproductive Health Care,2010,15(sup2):S12-S18. DOI:10.3109/13625187.2010.513071.
[4] Dragoman, Monica V . The combined oral contraceptive pill- recent developments, risks and benefits[J]. Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology, 2014, 28(6):825-834.
[5] Liao P V, Dollin J. Half a century of the oral contraceptive pill: historical review and view to the future[J]. Canadian Family Physician, 2012, 58(12): e757-e760.
[6] Benagiano G , Bastianelli C , Farris M . Contraception Today[J]. Annals of the New York Academy of Sciences, 2006, 1092(1):1-32.
[7] Spona J, Binder N, Hoschen K, et al. Suppression of ovarian function by a combined oral contraceptive containing 0.02mg ethinyl estradiol and 2mg chlormadinone acetate given in a 24/4-day intake regimen over three cycles[J]. Fertil Steril, 2010,94(4):1195-1201.
[8] Sullivan H, Furniss H, Spona J, et al. Effect of 21-day and 24-day oral contraceptive regimens containing gestodene (60 microg) and ethinyl estradiol (15 microg) on ovarian activity[J]. Fertil Steril, 1999,72(1):115-120.
[9] Klipping C, Duijkers I, Trummer D, et al. Suppression of ovarian activity with a drospirenone-containing oral contraceptive in a 24/4 regimen[J]. Contraception, 2008,78(1): 16-25.
[10] David KG，Ariel W，Colin MH，et al.Textbook of assisted reproductive techniques(laboratory and clinical perspectives)[M].Second Edition.London and New York:Taylor&Francis,2004,642-649.
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